Statines
Mécanisme d’action, principales molécules, indications, effets indésirables, interactions et surveillance.
SOMMAIRE
I. Définition
Les statines sont des médicaments hypolipémiants appartenant à la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.
Elles agissent principalement au niveau hépatique et permettent de diminuer les concentrations sanguines de cholestérol, en particulier le LDL-cholestérol (LDL-C).
Elles sont utilisées dans la prise en charge de certaines hypercholestérolémies et dyslipidémies, ainsi que dans la prévention des maladies cardiovasculaires chez les patients pour lesquels elles sont indiquées.
Le traitement par statine s’intègre dans une prise en charge globale du risque cardiovasculaire et est associé aux mesures hygiéno-diététiques et à la correction des autres facteurs de risque.
II. Mécanisme d’action
Les statines agissent principalement au niveau du foie. Elles inhibent de manière compétitive l’HMG-CoA réductase, une enzyme impliquée dans la synthèse du cholestérol.
Cette inhibition diminue la synthèse hépatique du cholestérol. En réponse, les hépatocytes augmentent le nombre de récepteurs aux LDL à leur surface, ce qui favorise la captation et le catabolisme des LDL circulants et entraîne une diminution du LDL-cholestérol sanguin.
III. Propriétés pharmacologiques
Les statines exercent principalement un effet hypocholestérolémiant. Leur action sur le profil lipidique varie selon la molécule utilisée et sa posologie.
Elles entraînent :
- une diminution importante du LDL-cholestérol, qui constitue leur principal effet ;
- une diminution du cholestérol total ;
- une diminution variable des triglycérides ;
- une augmentation généralement modeste du HDL-cholestérol.
La réduction du LDL-cholestérol est dose-dépendante et son importance varie selon la statine utilisée.
Au-delà de leur effet sur le bilan lipidique, les statines permettent de réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients pour lesquels elles sont indiquées, notamment le risque d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral.
IV. Principales molécules
Plusieurs statines sont disponibles. Elles diffèrent notamment par leur puissance hypolipémiante, leur durée d’action et leur profil d’interactions médicamenteuses.
| Molécule | Exemple | Prise | Particularités |
|---|---|---|---|
| Atorvastatine | Tahor® | À tout moment de la journée |
Statine puissante Métabolisme principalement par le CYP3A4 |
| Rosuvastatine | Crestor® | À tout moment de la journée |
Statine puissante Faible implication du CYP3A4 |
| Simvastatine | Zocor® | Le soir |
Métabolisme par le CYP3A4 Nombreuses interactions possibles |
| Pravastatine | Elisor® / Vasten® | De préférence le soir | Peu métabolisée par le système CYP450 |
| Fluvastatine | Lescol® | Selon la forme utilisée | Métabolisme principalement par le CYP2C9 |
Le choix de la statine et de sa posologie dépend notamment du taux initial de LDL-cholestérol, de l’objectif thérapeutique, du risque cardiovasculaire, des pathologies associées, des traitements concomitants et de la tolérance du patient.
V. Indications
Les statines sont indiquées dans la prise en charge de certaines hypercholestérolémies et dyslipidémies, ainsi que dans la prévention des événements cardiovasculaires.
Hypercholestérolémies et dyslipidémies
Selon la molécule, elles peuvent notamment être utilisées dans certaines :
- hypercholestérolémies primaires ;
- hypercholestérolémies familiales ;
- dyslipidémies mixtes.
Le traitement médicamenteux est associé aux mesures hygiéno-diététiques.
Prévention cardiovasculaire
Les statines occupent une place importante dans la prévention des maladies cardiovasculaires liées à l’athérosclérose.
Le patient n’a pas encore présenté d’événement cardiovasculaire.
Une statine peut être indiquée en fonction de son niveau de risque cardiovasculaire et de son profil lipidique.
Le patient présente une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou a déjà présenté un événement cardiovasculaire.
L’objectif est notamment de réduire le risque de récidive et de nouveaux événements cardiovasculaires.
La prescription d’une statine ne repose donc pas uniquement sur la valeur du cholestérol : elle tient compte du risque cardiovasculaire global du patient, de ses antécédents et des objectifs thérapeutiques.
VI. Contre-indications et précautions d’emploi
Les contre-indications exactes peuvent varier selon la molécule, la dose et la spécialité utilisée. Elles doivent être vérifiées dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP).
Principales contre-indications
Selon les statines, les principales contre-indications comprennent notamment :
- une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ;
- une affection hépatique évolutive ;
- une élévation persistante et inexpliquée des transaminases au-delà des valeurs définies dans le RCP ;
- la grossesse ;
- l’allaitement ;
- certaines associations médicamenteuses, variables selon la statine utilisée.
Les RCP français actuels de l’atorvastatine, de la simvastatine et de la rosuvastatine mentionnent notamment la grossesse et l’allaitement parmi les contre-indications.
Précautions d’emploi
Une vigilance particulière est nécessaire en présence de facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’atteinte musculaireou d’exposition à la statine, notamment :
- insuffisance rénale ;
- hypothyroïdie ;
- antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;
- antécédent de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;
- consommation importante d’alcool ou antécédent d’affection hépatique ;
- âge avancé, notamment en présence d’autres facteurs de risque ;
- traitement concomitant susceptible d’interagir avec la statine.
VII. Effets indésirables
Les effets indésirables varient selon la statine utilisée. Les manifestations musculaires constituent un effet indésirable particulièrement important à connaître et à surveiller.
Atteintes musculaires
Sous statine, le patient peut notamment présenter :
- des douleurs musculaires ;
- des crampes ;
- une faiblesse musculaire ;
- des myalgies ;
- une myopathie avec élévation des CPK ;
- plus rarement, une rhabdomyolyse.
La rhabdomyolyse correspond à une destruction importante des fibres musculaires avec libération de leur contenu dans la circulation sanguine. Elle peut notamment entraîner une insuffisance rénale aiguë et constitue une complication grave.
Toute douleur, faiblesse ou crampe musculaire inexpliquée, en particulier si elle est importante ou inhabituelle, doit donc être signalée et évaluée.
Autres effets indésirables
Selon la molécule, peuvent également être observés :
- des troubles digestifs : nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales ;
- des céphalées ;
- une fatigue ou une asthénie ;
- une élévation des transaminases ;
- une élévation des CPK.
De rares atteintes musculaires particulières ont également été rapportées, notamment la myopathie nécrosante à médiation immunitaire, caractérisée par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation des CPK malgré l’arrêt de la statine.
VIII. Interactions médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses varient selon la statine utilisée. Certaines interactions augmentent la concentration plasmatique de la statine et peuvent ainsi majorer le risque d’effets indésirables, notamment de myopathie et de rhabdomyolyse.
Inhibiteurs du CYP3A4
La simvastatine et l’atorvastatine sont métabolisées par le cytochrome CYP3A4.
L’association avec des médicaments inhibant cette enzyme peut augmenter leur concentration plasmatique et leur toxicité.
Sont notamment concernés certains :
- antibiotiques macrolides, comme la clarithromycine ;
- antifongiques azolés ;
- antiviraux ;
- médicaments contenant du cobicistat.
Selon la statine et le médicament associés, l’interaction peut nécessiter une contre-indication, une interruption temporaire, une adaptation de la dose ou une surveillance particulière.
Autres interactions importantes
Le risque d’atteinte musculaire peut également être augmenté lors de certaines associations, notamment avec :
- les fibrates, particulièrement le gemfibrozil ;
- la ciclosporine ;
- la colchicine ;
- la daptomycine ;
- l’acide fusidique systémique.
Le jus de pamplemousse peut inhiber le CYP3A4 et augmenter l’exposition à certaines statines.
Il doit notamment être évité avec la simvastatine. Une consommation importante est également déconseillée avec l’atorvastatine.
La pravastatine est peu métabolisée par le système du cytochrome P450, tandis que la rosuvastatine est peu dépendante du CYP3A4. Leur profil d’interactions diffère donc de celui de la simvastatine et de l’atorvastatine.
Avant l’introduction d’un nouveau traitement, y compris en automédication, il est nécessaire de rechercher une éventuelle interaction avec la statine.
IX. Administration
Les statines sont administrées par voie orale, généralement en une prise quotidienne.
La posologie est individualisée selon :
- le taux initial de LDL-cholestérol ;
- l’objectif thérapeutique ;
- le niveau de risque cardiovasculaire ;
- la réponse au traitement ;
- les pathologies associées ;
- les traitements concomitants ;
- la tolérance du patient.
La prise peut généralement être réalisée avec ou sans aliments, selon la spécialité utilisée.
Horaire de prise
L’horaire d’administration dépend notamment de la durée d’action de la statine.
Les statines à durée d’action plus courte sont généralement administrées le soir, période où la synthèse hépatique du cholestérol est importante.
Le traitement par statine est généralement prolongé. Une prise régulière favorise l’observance et le maintien de l’efficacité thérapeutique.
En cas d’oubli, le patient ne doit pas doubler la dose suivante pour compenser la dose oubliée ; la conduite à tenir doit suivre les recommandations de la spécialité utilisée.
Le traitement ne doit pas être interrompu ou modifié sans avis médical.
X. Surveillance
La surveillance d’un traitement par statine permet d’évaluer son efficacité, sa tolérance et de dépister la survenue d’effets indésirables.
Bilan lipidique
Le bilan lipidique permet d’évaluer la réponse au traitement et l’atteinte de l’objectif thérapeutique.
Il comprend notamment :
- cholestérol total ;
- LDL-cholestérol ;
- HDL-cholestérol ;
- triglycérides.
Fonction hépatique
Un dosage des transaminases est réalisé avant l’instauration du traitement. Leur contrôle au cours du traitement dépend ensuite du contexte clinique, de la statine utilisée et des recommandations applicables.
Une élévation importante et persistante des transaminases nécessite une réévaluation du traitement.
Surveillance musculaire et CPK
Le dosage des créatine phosphokinases (CPK ou CK) permet d’objectiver une atteinte musculaire.
Point important : les CPK ne nécessitent pas une surveillance biologique systématique et régulière chez tous les patients asymptomatiques.
Avant le traitement, leur dosage est notamment indiqué en présence de facteurs prédisposant à une atteinte musculaire.
Pendant le traitement, un dosage des CPK doit notamment être envisagé en cas d’apparition de :
- douleurs musculaires inexpliquées ;
- crampes ;
- faiblesse musculaire.
Une élévation importante des CPK associée au contexte clinique peut nécessiter l’interruption du traitement et une prise en charge médicale.
Surveillance clinique
La surveillance clinique recherche notamment :
- l’apparition de douleurs, crampes ou faiblesse musculaires ;
- une fatigue inhabituelle ;
- des signes pouvant évoquer une atteinte hépatique ;
- la tolérance générale du traitement ;
- l’apparition d’un nouveau médicament susceptible d’interagir avec la statine.
L’observance du traitement doit également être régulièrement évaluée.
XI. Conseils au patient et prévention des complications
L’éducation du patient participe à l’efficacité du traitement, à l’amélioration de l’observance et au dépistage précoce des effets indésirables.
Le patient doit notamment être informé de l’importance :
- de prendre son traitement régulièrement, selon la prescription ;
- de ne pas interrompre ou modifier le traitement sans avis médical ;
- de signaler rapidement toute douleur, crampe ou faiblesse musculaire inhabituelle ;
- d’informer les professionnels de santé de son traitement par statine avant l’introduction d’un nouveau médicament ;
- de demander conseil avant toute automédication, en raison du risque d’interactions ;
- de respecter les recommandations concernant le pamplemousse lorsque la statine utilisée est concernée ;
- de poursuivre les mesures hygiéno-diététiques associées au traitement.
Mesures hygiéno-diététiques
Le traitement par statine s’intègre dans une prise en charge globale du risque cardiovasculaire. Selon la situation du patient, celle-ci peut notamment comprendre :
- une alimentation équilibrée ;
- une activité physique régulière et adaptée ;
- l’arrêt du tabac ;
- la prise en charge d’un éventuel surpoids ;
- le contrôle des autres facteurs de risque cardiovasculaire : hypertension artérielle, diabète, sédentarité, etc.
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